梅毒螺旋體侵入人體後經過3~4週的潛伏期，首先在感染局部出現一個局限性小紅斑，逐漸形成為粟粒至綠豆大小丘疹或浸潤性硬結，稱為初期硬結。硬結迅速破潰，形成潰瘍即稱為硬下疳。硬下疳好發於男性的龜頭、冠狀溝、包皮內板，亦可見於陰莖或陰莖根部、尿道口或尿道內（後者易於誤診）；或陰囊、陰阜、腹股溝等處；女性患者多見於大、小陰唇、陰蒂、尿道口、陰阜、陰道，尤多見於子宮頸，後者易於誤診。發生於生殖器以外部位的硬下疳（陰外下疳）多見於口唇（由接吻、舔陰或食具感染）、乳房、手指（醫護人員在手術、接生時疏於自身防護亦在手指發生硬下疳）。口舌交者亦可見於舌、扁桃體。男性同性戀可見於肛門、直腸。發生肛門或直腸者易誤診為肛周潰瘍或直腸癌。
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